BPatG 253
08.05

BUNDESPATENTGERICHT
IM NAMEN DES VOLKES

3 Ni 17/15 (EP)
verbunden mit
3 Ni 18/15 (EP)
(Aktenzeichen)

URTEIL


Verkündet am
12. Januar 2017
…




In der Patentnichtigkeitssache

…


- 2 -
g e g e n

…







betreffend das europäische Patent 1 250 138
(DE 601 14 145)

hat der 3. Senat (Nichtigkeitssenat) des Bundespatentgerichts auf Grund der
mündlichen Verhandlung vom 12. Januar 2017 durch den Vorsitzenden Rich-
ter Schramm, den Richter Kätker, die Richterin Dipl.-Chem. Dr. Münzberg, den
Richter Dipl.-Chem. Dr. Jäger und der Richterin Dipl.-Chem. Dr. Wagner

für Recht erkannt:


I. Das europäische Patent 1 250 138 wird mit Wirkung für das
Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig er-
klärt.

II. Die Beklagte trägt die Kosten des Rechtsstreits.

III. Das Urteil ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 120 %
des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

- 3 -
T a t b e s t a n d

Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des am 8. Januar 2001 als internationale
Patentanmeldung PCT/GB2001/000049 beim Europäischen Patentamt in engli-
scher Sprache angemeldeten und mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutsch-
land erteilten Patents EP 1 250 138 (Streitpatent), das die Priorität der britischen
Anmeldungen GB 0000313 vom 10. Januar 2000 und GB 0008837 vom
12. April 2000 in Anspruch nimmt und vom Deutschen Patent- und Markenamt
unter der Nummer DE 601 14 145 geführt wird. Das Streitpatent, das in vollem
Umfang und hilfsweise beschränkt mit sechs Hilfsanträgen verteidigt wird, trägt die
Bezeichnung "Fulvestrant Formulation" ("Fulvestrant Formulierung") und umfasst
in der beschränkt aufrechterhaltenen Fassung 31 Patentansprüche, deren neben-
geordnete Patentansprüche 1, 2, 4, 18, 19, 23 und 24 wie folgt lauten (vgl. SP):

"1. Use of fulvestrant in the preparation of a pharmaceutical
formulation for the treatment of a benign or malignant disease of
the breast or reproductive tract by intra-muscular administration,
wherein the formulation comprises fulvestrant in a ricinoleate
vehicle, a pharmaceutically acceptable non-aqueous ester solvent,
and a pharmaceutically acceptable alcohol, and wherein the
formulation is adapted for attaining a therapeutically significant
blood plasma fulvestrant concentration for at least 2 weeks.

2. Use of fulvestrant in the preparation of a pharmaceutical
formulation for the treatment of a benign or malignant disease of
the breast or reproductive tract by intra-muscular administration,
wherein the formulation comprises fulvestrant, 30 % or less weight
of a pharmaceutically-acceptable alcohol per volume of
formulation, at least 1 % weight of a pharmaceutically-acceptable
non-aqueous ester solvent miscible in a ricinoleate vehicle per
volume of formulation and a sufficient amount of a ricinoleate
vehicle so as to prepare a formulation which is capable after
- 4 -
injection of attaining a therapeutically significant blood plasma
fulvestrant concentration for at least 2 weeks.

4. Use of fulvestrant in the preparation of a pharmaceutical
formulation for the treatment of a benign or malignant disease of
the breast or reproductive tract by intra-muscular administration,
wherein the pharmaceutical formulation comprises fulvestrant,
30 % or less weight of a pharmaceutically-acceptable alcohol per
volume of formulation, at least 1 % weight of a pharmaceutically-
acceptable non-aqueous ester solvent miscible in a ricinoleate
vehicle per volume of formulation and a sufficient amount of a
ricinoleate vehicle so as to prepare a formulation of at least 45
mgml-1 of fulvestrant.

18. Use of fulvestrant in the preparation of a pharmaceutical
formulation for the treatment of a benign or malignant disease of
the breast or reproductive tract by intra-muscular administration,
wherein the pharmaceutical formulation comprises fulvestrant, 15-
25 % weight of a pharmaceutically-acceptable alcohol per volume
of formulation, 10-25 % weight of a pharmaceutically-acceptable
non-aqueous ester solvent miscible in a ricinoleate vehicle per
volume of formulation and a sufficient amount of a ricinoleate
vehicle so as to prepare a formulation of at least 45 mgml-1 of
fulvestrant.

19. Use of fulvestrant in the preparation of a pharmaceutical
formulation for the treatment of a benign or malignant disease of
the breast or reproductive tract by intra-muscular administration,
wherein the pharmaceutical formulation comprises fulvestrant, 17-
23 % weight of a pharmaceutically-acceptable alcohol per volume
of formulation, 12-18 % weight of pharmaceutically-acceptable
non-aqueous ester solvent miscible in a ricinoleate vehicle per
- 5 -
volume of formulation and a sufficient amount of a ricinoleate
vehicle so as to prepare a formulation of at least 45 mgml-1 of
fulvestrant.

23. Use of fulvestrant in the preparation of a pharmaceutical
formulation for the treatment of a benign or malignant disease of
the breast or reproductive tract by intra-muscular administration,
wherein the pharmaceutical formulation comprises fulvestrant, 15-
25 % weight of a pharmaceutically-acceptable alcohol per volume
of formulation, 10-25 % weight of benzyl benzoate in a ricinoleate
vehicle per volume of formulation and a sufficient amount of a
ricinoleate vehicle so as to prepare a formulation of at least 45
mgml-1 of fulvestrant.

24. Use of fulvestrant in the preparation of a pharmaceutical
formulation for the treatment of a benign or malignant disease of
the breast or reproductive tract by intra-muscular administration,
wherein the pharmaceutical formulation comprises fulvestrant, 17-
23 % weight of a pharmaceutically-acceptable alcohol per volume
of formulation, 12-18 % weight of benzyl benzoate in a ricinoleate
vehicle per volume of formulation and a sufficient amount of a
ricinoleate vehicle so as to prepare a formulation of at least 45
mgml-1 of fulvestrant."

In deutscher Sprache lauten sie:

"1. Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer
pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung einer gutartigen
oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Reproduktions-
trakts mittels intramuskulärer Verabreichung, wobei die Formulie-
rung Fulvestrant in einer Ricinoleat-Trägersubstanz, ein pharma-
zeutisch annehmbares nichtwässriges Esterlösungsmittel und
- 6 -
einen pharmazeutisch annehmbaren Alkohol umfasst, und wobei
die Formulierung zur Erzielung einer mindestens 2 Wochen
anhaltenden, therapeutisch signifikanten Fulvestrantkonzentration
im Blutplasma hergerichtet ist.

2. Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer
pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung einer gutartigen
oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des
Reproduktionstrakts mittels intramuskulärer Verabreichung, wobei
die Formulierung Fulvestrant, 30 Gew.-% oder weniger eines
pharmazeutisch annehmbaren Alkohols, bezogen auf das
Volumen der Formulierung, mindestens 1 Gew.-%, bezogen auf
das Volumen der Formulierung, eines pharmazeutisch
annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels, das in einer
Ricinoleat-Trägersubstanz mischbar ist, und eine ausreichende
Menge einer Ricinoleat-Trägersubstanz, um eine Formulierung
herzustellen, die nach lnjektion zur Erzielung einer mindestens 2
Wochen anhaltenden, therapeutisch signifikanten Fulvestrant-
konzentration im Blutplasma fähig ist.

4. Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer
pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung einer gutartigen
oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des
Reproduktionstrakts mittels intramuskulärer Verabreichung, wobei
die pharmazeutische Formulierung Fulvestrant, 30 Gew.-% oder
weniger eines pharmazeutisch annehmbaren Alkohols, bezogen
auf das Volumen der Formulierung, mindestens 1 Gew.-%,
bezogen auf das Volumen der Formulierung, eines pharma-
zeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungs-mittels, das in
einer Ricinoleat-Trägersubstanz mischbar ist, und eine
ausreichende Menge einer Ricinoleat-Trägersubstanz enthält, um
- 7 -
eine Formulierung mit mindestens 45 mgml-1 Fulvestrant
herzustellen.

18. Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer
pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung einer gutartigen
oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Repro-
duktionstrakts mittels intramuskulärer Verabreichung, wobei die
pharmazeutische Formulierung Fulvestrant, 15-25 Gew.-% eines
pharmazeutisch annehmbaren Alkohols, bezogen auf das Volu-
men der Formulierung, 10-25 Gew.-%, bezogen auf das Volumen
der Formulierung, eines pharmazeutisch annehmbaren nicht-
wässrigen Esterlösungsmittels, das in einer Ricinoleat-Träger-
substanz mischbar ist, und eine ausreichende Menge einer
Ricinoleat-Trägersubstanz enthält, um eine Formulierung mit
mindestens 45 mgml-1 Fulvestrant herzustellen.

19. Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer
pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung einer gutartigen
oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Repro-
duktionstrakts mittels intramuskulärer Verabreichung, wobei die
pharmazeutische Formulierung Fulvestrant, 17-23 Gew.-% eines
pharmazeutisch annehmbaren Alkohols, bezogen auf das
Volumen der Formulierung, 12-18 Gew.-%, bezogen auf das
Volumen der Formulierung, eines pharmazeutisch annehmbaren
nichtwässrigen Esterlösungsmittels, das in einer Ricinoleat-
Trägersubstanz mischbar ist, und eine ausreichende Menge einer
Ricinoleat-Trägersubstanz enthält, um eine Formulierung mit min-
destens 45 mgml-1 Fulvestrant herzustellen.

23. Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer
pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung einer gutartigen
oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Repro-
- 8 -
duktionstrakts mittels intramuskulärer Verabreichung, wobei die
pharmazeutische Formulierung Fulvestrant, 15-25 Gew.-% eines
pharmazeutisch annehmbaren Alkohols, bezogen auf das Volu-
men der Formulierung, 10-25 Gew.-% Benzylbenzoat in einer
Ricinoleat-Trägersubstanz, bezogen auf das Volumen der
Formulierung, und eine ausreichende Menge einer Ricinoleat-
Trägersubstanz enthält, um eine Formulierung mit mindestens 45
mgml-1 Fulvestrant herzustellen.

24. Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer
pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung einer gutartigen
oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Repro-
duktionstrakts mittels intramuskulärer Verabreichung, wobei die
pharmazeutische Formulierung Fulvestrant, 17-23 Gew.-% eines
pharmazeutisch annehmbaren Alkohols, bezogen auf das
Volumen der Formulierung, 12-18 Gew.-% Benzylbenzoat in einer
Ricinoleat-Trägersubstanz, bezogen auf das Volumen der
Formulierung, und eine ausreichende Menge einer Ricinoleat-
Trägersubstanz enthält, um eine Formulierung mit mindestens
45 mgml-1 Fulvestrant herzustellen."

Wegen des Wortlauts der unmittelbar oder mittelbar auf die Patentansprüche 1, 2,
4, 18, 19, 23 und 24 rückbezogenen Patentansprüche wird auf die nach dem Ein-
spruchsverfahren geänderte Patentschrift EP 1 250 138 B2 verwiesen.

Die Klägerinnen, die das Streitpatent in vollem Umfang angreifen, machen die
Nichtigkeitsgründe der mangelnden Patentfähigkeit und der mangelnden Ausführ-
barkeit geltend. Die Klägerin zu 1. stützt ihr Vorbringen u. a. auf folgende Doku-
mente:

- 9 -
NIK9 EP 0 346 014 B1
NIK10 McLeskey, S. W., et al., Clinical Cancer Research 1998, 4,
S. 697 bis 711
NIK11 Einspruchsabteilung des Europäischen Patentamts,
Interlocutory decision in opposition proceedings betreffend
EP-B-1 250 138 vom 27. Januar 2015
NIK14 Avis, K. E., et al. (Eds.), "Pharmaceutical Dosage Forms:
Parenteral Medications Volume 1", 2. Aufl., Marcel Dekker,
Inc., New York 1992, S. 173, 174 und 192
NIK15 Howell, A., et al., The Lancet, 1995, 345, S. 29 und 30
NIK16 Howell, A., et al., British Journal of Cancer, 1996, 74, S. 300
bis 308
NIK20 Dukes, M., et al., Journal of Endocrinology, 1992, 135, S. 239
bis 247
NIK23 Howell, A., et al., European Journal of Cancer, 1998, 34
(Supplement 5), S19, Summary 74
NIK31 Wang, Y.-C. J. und Kowal, R. R., Journal of the Parenteral
Drug Association 1980, 34, S. 452 bis 462
NIK33 Graf, E., und Beyer, C., "Propädeutische Arzneiformenlehre",
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1993,
S. 21
NIK34 Budavari, S., et al. (Eds.), "The Merck Index", 11. Aufl.,
Merck & Co., Inc., Rahway, N. J., 1989, S. 176, Nr. 1141
NIK35 Urteil des schweizerischen Bundespatentgerichts vom
10. August 2016 (S2016_007)
NIK38 Vorläufige Stellungnahme der Einspruchsabteilung des
Europäischen Patentamts v. 30. November 2016 im
Einspruchsverfahren gegen das Europäische Patent
EP 2 266 573 B1

- 10 -
Zusätzlich hat die Klägerin zu 2. (neben weiteren identisch mit der Klägerin zu 1.
eingereichten Dokumenten) die Entgegenhaltungen

NIK42 Einspruchsabteilung des Europäischen Patentamts, Decision
to maintain the European patent EP 1 250 138 in amended
form, 11. Juni 2015
NIK43 US 5,183,814 A

als "NiK2" bzw. "NiK6" angeführt (wegen der nahezu identischen Bezeichnungs-
weisen beider Klägerinnen ("NIK…" / "NiK…") bei abweichender Nummerierung im
Folgenden als "NIK42" bzw. "NIK43" benannt).

Die Klägerinnen sind der Ansicht, dass die Gegenstände der nebengeordneten
Patentansprüche des Streitpatents von der Druckschrift NIK10 neuheitsschädlich
vorweggenommen seien. Die Druckschrift offenbare eine Formulierung von Fulve-
strant in einer Ricinoleat-Trägersubstanz, die mit Ethanol, Benzylalkohol und Ben-
zylbenzoat zusätzlich die pharmazeutisch annehmbaren Komponenten Alkohol
und Esterlösungsmittel aufweise. Auch die Eignung des Wirkstoffs Fulvestrant zur
Behandlung von Brustkrebs werde darin offenbart, soweit dies östrogenabhängi-
ges Tumorwachstum betreffe. Die in NIK10 nicht explizit genannte intramuskuläre
Verabreichung der Fulvestrant-Formulierung beim Menschen sei zum Prioritäts-
zeitpunkt die in der Praxis allgemein übliche Applikation beim therapeutischen
Einsatz öliger Formulierungen gewesen und werde daher vom Fachmann mitge-
lesen. Da die in NIK10 beschriebene Formulierung mit derjenigen des einzigen
Beispiels des Streitpatents übereinstimme, insbesondere hinsichtlich ihrer Wirk-
stoffkonzentration, müsse sie zwangsläufig auch eine mindestens zwei Wochen
anhaltende therapeutisch signifikante Fulvestrantkonzentration im Blutplasma
bewirken.

Weiter macht die Klägerin zu 1. eine offenkundige Vorbenutzung durch
eine - ohne Geheimhaltungsverpflichtung erfolgte - Übergabe einer streitpatent-
gemäßen Fulvestrant-Formulierung an das Autorenteam der NIK10 und Verwen-
dung durch der Formulierung durch diese geltend. Wie sich aus dieser Druck-
- 11 -
schrift ergebe, offenbare die übergebene Formulierung nahezu sämtliche Merk-
male des Patentansprüche 1 und 4 des Streitpatents. Es sei davon auszugehen,
dass die Formulierung als Humanarzneimittel zur Behandlung von Brustkrebs oder
Erkrankungen des Reproduktionstraktes entwickelt und dass diese Zweckbestim-
mung im Verlauf der Übergabe gegenüber dem Autorenteam ebenso erwähnt
worden sei wie die intramuskuläre Verabreichung und die Erzielung einer min-
destens zwei Wochen anhaltenden, therapeutisch signifikanten Fulvestrantkon-
zentration im Blutplasma. Näheres könne die Klägerin zu 1. derzeit nicht vortra-
gen, da die Vorgänge Gegenstand eine Fact-Discovery-Verfahrens zwischen der
Beklagten und einem Schwesterunternehmen der Klägerin zu 1. seien, in dem –
auf Betreiben der Beklagten - eine Vertraulichkeitsanordnung ergangen sei.

Ferner machen die Klägerinnen mangelnde erfinderische Tätigkeit unter Verweis
auf die Druckschrift NIK16 in Kombination mit NIK10 geltend.

Die Druckschrift NIK16 eigne sich als Ausgangspunkt, da sie bereits wichtige In-
formationen über die verwendete Formulierung offenbare, nämlich die Verwen-
dung des Wirkstoffs Fulvestrant zur erfolgreichen Therapie von Brustkrebs, die
Dosierung und die Depotwirkung der Formulierung, die Plasmakonzentrationen
sowie die intramuskuläre Verabreichung einer Rhizinusöl-basierten Formulierung
mit einer Löslichkeit von umgerechnet 50 mg/ml. Bei der Suche nach einer geeig-
neten Formulierungsrezeptur stoße der Fachmann auf die im gleichen Fachgebiet
liegende Druckschrift NIK10. Diese offenbare eine Formulierung, die mit derjeni-
gen des Streitpatents identisch sei. Die Offenbarung einer solchen, vergleichs-
weise komplexen Formulierung, die nach dem Inhalt der Druckschrift zudem von
der Vorgängerin der Beklagten als einem forschenden Pharmazieunternehmen zur
Verfügung gestellt worden sei, errege die besondere Aufmerksamkeit der Fach-
welt und fordere dazu heraus, sie im Routineversuch zu testen.

Auch eine Kombination der Druckschriften NIK9 mit NIK10 lege den Gegenstand
des Streitpatents nahe, ebenso wie die Druckschriften NIK10 oder NIK43 jeweils
in Verbindung mit dem Fachwissen. Zudem seien nach Auffassung der Kläge-
- 12 -
rin zu 2. die Gegenstände der nebengeordneten Patentansprüche durch eine
Kombination der Druckschriften NIK16 mit der NIK43 (= Familienmitglied der
NIK9) unter Berücksichtigung des Fachwissens, dokumentiert in NIK14, nahege-
legt.

Die weiteren Patentansprüche 2 bis 31 des Streitpatents beruhten ebenfalls nicht
auf einer erfinderischen Tätigkeit gegenüber der Kombination der Dokumente
NIK9 und NIK10. Das gleiche gelte für die Patentansprüche 4 bis 31 gegenüber
einer Kombination des Dokuments NIK10 mit dem allgemeinen Fachwissen.

Entsprechendes gelte für die Gegenstände der Hilfsanträge. Insbesondere sei das
in Patentanspruch 1 gemäß Hilfsantrag 5 enthaltene Merkmal einer mindestens
zwei Wochen anhaltenden Fulvestrantkonzentration im Blutplasma von mindes-
tens 8,5 ngml-1 bereits ein inhärentes Merkmal der nahegelegten Formulierung
des Streitpatents in seiner mit Hauptantrag verteidigten beschränkt aufrecht er-
haltenen Fassung und könne die erfinderische Tätigkeit somit nicht begründen.

Nach Auffassung der Klägerin zu 1. ist die Erfindung zudem nicht so deutlich und
vollständig offenbart, dass ein Fachmann sie ausführen könne. Die mit drei Lö-
sungsmittelkomponenten sehr allgemein definierte Formulierung ermögliche es
nicht, mit zumutbarem Aufwand jede einzelne, unter die Ansprüche fallende For-
mulierung auffinden zu können. Auch enthalte das Patent keine allgemeine Lehre,
die etwa die Herrichtung rhizinusölbasierter Formulierungen für eine intramusku-
läre Verabreichung zur Erzielung therapeutisch signifikanter Fulvestrantkombinati-
onen erlaube.

Für den Fall, dass der Senat die erfinderische Tätigkeit des Gegenstands der Pa-
tentansprüche gemäß Hilfsantrag 5 der Beklagten als gegeben ansieht, machen
beide Klägerinnen hierfür ebenfalls den Nichtigkeitsgrund der mangelnden Aus-
führbarkeit geltend, da das Streitpatent dann nicht offenbare, mit welchen Maß-
nahmen der Erfolg des zusätzlichen Merkmals von Hilfsantrag 5, nämlich die Er-
- 13 -
zielung einer therapeutisch signifikanten Fulvestrantkonzentration im Blutplasma
von mindestens 8,5 ng/ml für mindestens 2 Wochen, erreicht werden könne.

Die Klägerinnen beantragen,

das europäische Patent 1 250 138 mit Wirkung für das Hoheitsge-
biet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig zu erklären.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen,

hilfsweise beantragt sie sinngemäß,

die Klagen gegen das Streitpatent mit der Maßgabe abzuweisen,
dass das Streitpatent im Umfang des Patentanspruchs 30 mit
Rückbezug auf Patentanspruch 1, jeweils in der beschränkt auf-
recht erhaltenen Fassung, bestehen bleibt,

weiter hilfsweise die Klagen mit der Maßgabe abzuweisen, dass
das Streitpatent die Fassung eines der Hilfsanträge 1 bis 5 gemäß
Schriftsatz vom 19. August 2016 erhält.

Gemäß dem erstmals in der mündlichen Verhandlung gestellten Hilfsantrag, den
die Beklagte im Hinblick auf die Reihenfolge der Hilfsanträge als ersten Hilfsantrag
gestellt hat (im Folgenden: Hilfsantrag 1a), wird das Patent hilfsweise allein mit
Patentanspruch 30 in der beschränkt aufrechterhaltenen Fassung verteidigt, wobei
dieser nur auf Patentanspruch 1 (ebenfalls in der beschränkt aufrechterhaltenen
Fassung) rückbezogen ist.

Gemäß "Hilfsantrag 1", identisch eingereicht mit Schriftsätzen vom 15. Juli 2016
und vom 19. August 2016 (im Folgenden: Hilfsantrag 1b), wird in den Patentan-
- 14 -
sprüchen 1, 2, 4, 18, 19, 23, und 24 jeweils die Wortfolge "… zur Behandlung ei-
ner gutartigen oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Reproduktionstrakts
…" ersetzt durch die Wortfolge

"… zur Behandlung von Brustkrebs".

Die Patentansprüche 1, 2, 4, 18, 19, 23, und 24 gemäß Hilfsantrag 2 entsprechen
den gleich nummerierten Patentansprüchen des Hilfsantrags 1 mit dem Unter-
schied, dass es jeweils nach der Wortfolge "mittels intramuskulärer Verabrei-
chung" lautet:

"… an einen Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, wobei die
Formulierung gelöstes Fulvestrant …"

Die Patentansprüche gemäß Hilfsantrag 3 entsprechen den Patentansprüchen
des Hilfsantrags 2 mit dem Unterschied, dass die Patentansprüche 4, 18, 19 und
23 bis 26 gestrichen werden, wobei die Nummerierung und die Rückbezüge der
weiteren Patentansprüche angepasst wird.

Die Patentansprüche gemäß Hilfsantrag 4 lauten:

"1. Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer
pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung von Brustkrebs
mittels intramuskulärer Verabreichung an einen Menschen, der ei-
ner derartigen Behandlung bedarf, wobei die Formulierung gelös-
tes Fulvestrant, 10 Gew.-% Ethanol, bezogen auf das Volumen
der Formulierung, 10 Gew.-% Benzylalkohol, bezogen auf das
Volumen der Formulierung, 15 Gew.-% Benzylbenzoat, bezogen
auf das Volumen der Formulierung, und eine ausreichende Menge
an Rhizinusöl enthält, um eine Formulierung mit mindestens 45
mgml-1 Fulvestrant herzustellen.

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2. Die Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die
Gesamtmenge an Fulvestrant in der Formulierung 250 mg beträgt
und das Gesamtvolumen der Formulierung 5 ml ist.

3. Die Verwendung wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, wo-
bei die Formulierung in einer Spritze oder einem Fläschchen ent-
halten ist."

Die Patentansprüche gemäß Hilfsantrag 5 lauten:

"1. Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer
pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung von Brustkrebs
mittels intramuskulärer Verabreichung, wobei die Formulierung
Fulvestrant in einer Ricinoleat-Trägersubstanz, einen pharmazeu-
tisch annehmbaren Alkohol, der ein Gemisch aus 10 Gew.-%
Ethanol, bezogen auf das Volumen der Formulierung, und 10
Gew.-% Benzylalkohol, bezogen auf das Volumen der Formulie-
rung, darstellt, und 15 Gew.-% Benzylbenzoat, bezogen auf das
Volumen der Formulierung, umfasst, und wobei die Ricinoleat-
Trägersubstanz Rhizinusöl ist und die Formulierung zur Erzielung
einer mindestens 2 Wochen anhaltenden, therapeutisch signifi-
kanten Fulvestrantkonzentration im Blutplasma von mindestens
8,5 ngml-1 hergerichtet ist.

2. Die Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die
Formulierung in einer Spritze oder einem Fläschchen enthalten
ist."

Die Beklagte tritt dem Vorbringen der Klägerin in allen Punkten entgegen. Sie
verweist auf folgende Dokumente:

- 16 -
HE1 McLeskey, S., Declaration vom 1. Oktober 2014
HE2 Gellert, P. R., Eidesstattliche Versicherung vom 22. September 2015
mit Anlagen
HE3 Forth, W., et al. (Eds.), "Pharmakologie und Toxikologie", 5. Aufl.,
Wissenschaftsverlag, Mannheim, 1990, S. 35 bis 39
HE4 Urteil des Oberlandesgerichts Düsseldorf vom 19. Februar 2016
(I – 2 U 54/15)
HE5 Schaupp, K., Gutachten vom 22. Oktober 2015 mit Anlage
HE6 Schaupp, K., Ergänzungsgutachten vom 28. Oktober 2015
HE7 Stein, R. C., et al., Br. J. Cancer 1990, 61, S. 451 bis 453
HE8 Pschyrembel, W. , "Klinisches Wörterbuch", Walter de Gruyter, Berlin
1982, S. 871, "Ovarektomie"
HE9 Pschyrembel, W., "Klinisches Wörterbuch", Walter de Gruyter, Berlin
1982, S. 1253, "Uterus"
HE10 Aulton, M. E. (Ed.), " Pharmaceutics: The science of dosage form
design", Churchill Livingstone, New York 1988, S. 1 bis 13
HE11 Windholz, M., et al. (Eds.), The Merck Index, 9. Aufl., Merck & Co.,
Inc., Rahway, N. J., USA, 1976, S. 31, 148 und 1294
HE12 Wakeling, A. E., et al., Cancer Res. 1991, 51, S. 3867 bis 3873
HE13 Wakeling, A. E. und Bowler, J., J. Steroid Biochem. Molec. Biol.
1992, 43, S. 173 bis 177
HE14 Wakeling, A. E., Breast Cancer Research and Treatment 1993, 25,
S. 1 bis 9
HE15 Dukes, M., et al., J. Endocrinology 1992, 135, S. 239 bis 247
HE16 Chatterjee, S. und Johnson, D. C., Life Sciences, 1993, 53, S. 1625
bis 1630
HE17 DeFriend, D. J., et al., Cancer Res. 1994, 54, S. 408 bis 414
HE18 Huynh, H. T. und Pollak, M., Cancer Res. 1993, 53, S. 5585 bis 5588
HE19 Wade, G. N., et al., Am. J. Physiol. 1993, 265, R1399 bis R1403
HE20 Osborne, C. K., et al., J. Nat. Cancer Inst., 1995, 87, S. 746 bis 750
HE21 Parczyk, K., et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1997, 63, S. 309
bis 316
- 17 -
HE22 Dipippo, V. A. und Powers, C. A., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997,
281, S. 142 bis 148
HE23 Lundeen, S. G., et al., Endocrinology 1997, 138, S. 1552 bis 1558
HE24 Chwalisz, K., et al., Human Reproduction Update 1998, 4, 570 bis
583
HE25 Al-Matubsi, H. Y., et al., Animal Reproduction Science 1998, 51,
S. 81 bis 96
HE26 Sibonga, J. D., et al., Endocrinology 1998, 139, S. 3736 bis 3742
HE27 Martel, C., et al., Endocrinology 1998, 139, S. 2486 bis 2492
HE28 Robertson, J. F. R., et al., The Breast 1997, 6, S. 186 bis 189
HE29 Rote Liste 1999, ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf: Nolvadex®
und Arimidex®
HE30 Gupta, P. K. und Brazeau, G. A., "Injectable Drug Development:
Techniques to Reduce Pain and Irritation", Kapitel 11 & 17,
Interpharm Press, Denver Colorado 1999, S. iii bis xii, 215 bis 266,
401 bis 421
HE31 Lopatin, P. V. et al., Pharm. Chem. J. [Khimiko-Farmatsevticheskii
Zhurnal] 1972, 6, S. 724 bis 733
HE32 Entscheidung der Einspruchsabteilung des Europäischen Patentamts
vom 27. November 2008 (EP-B-1250138)
HE33 Rechtbank Den Haag, Entscheidung vom 27. Juli 2016
(C/09/513437/KG ZA 16-779)
HE33A Englische Übersetzung von HE 33
HE34 Juzgado Mercantil No. 4 Barcelona, Entscheidung vom 28. Juli 2016
(Fulvestrant, Medida Cautelar No. 24/2016-MI)
HE34A Englische Übersetzung von HE 34
HE35 United States Patent and Trademark Office, Entscheidung vom
14. Dezember 2016 (Case IPR2016-01325)
HE36 Illum, L., Expert Report vom 18. Januar 2015
HE37 Sawchuck, R. J., Declaration under 37 C.F.R. § 1.132 vom
13. Januar 2012

- 18 -
HE38 Sawchuk, R. J., Declaration in support of patent owners preliminary
response (Case IPR2016-01325) vom 5. Oktober 2016
HE39 Einspruchsabteilung des Europäischen Patentamts, Vorläufige
Stellungnahme vom 30. November 2016 im Einspruchsverfahren
gegen das Europäische Patent EP 2 266 573 B1
HE40 Stellungnahme zur vorläufigen Meinung im Einspruchsverfahren zu
EP-B-2 266 573 (ohne Angabe der Autoren und des Datums), S. 1
bis 7
HE41 Landgericht Düsseldorf, Urteil vom 12. Dezember 2016 (4c O 48/16)
HE42 Internetausdruck aus der Internetseite http://web.archive.org/web/
20011101015951/http://www.aacr.org vom 9. September 2015,
2 Seiten

Die Beklagte ist der Meinung, dass das Streitpatent ausführbar offenbart und pa-
tentfähig sei.

So sei der Gegenstand des Streitpatents über seinem gesamten Bereich hinweg
ausführbar, zumal es ein Ausführungsbeispiel offenbare.

Er sei auch neu. Insbesondere sei er nicht durch die Druckschrift NIK10 vorweg-
genommen, da diese nicht die Behandlung gutartiger oder bösartiger Erkrankun-
gen der Brust oder des Reproduktionstraktes, die intramuskuläre Verabreichung
und die Erzielung einer mindestens 2 Wochen anhaltenden, therapeutisch signifi-
kanten Fulvestrantkonzentration im Blutplasma offenbare. Diese nicht explizit of-
fenbarten Merkmale werde der Fachmann auch nicht mitlesen.

Die von der Klägerin zu 1. vorgebrachte offenkundige Vorbenutzung liege nicht vor
und sei von ihr noch nicht einmal ansatzweise bewiesen, abgesehen davon, dass
der Vortrag der Klägerin zu 1. auch spekulativ sei. Zudem widerspreche es
der - auch damaligen - Praxis der Beklagten, Informationen aus ihrer Forschungs-
abteilung ohne explizite oder implizite Vertraulichkeitsverpflichtung einem For-
scherteam zugänglich zu machen. Sie habe den Autoren der NIK10 dabei auch
- 19 -
nicht Informationen über die intramuskuläre Anwendung oder die Anwendung zur
Behandlung von Brustkrebs beim Menschen der übergebenen Formulierung mit-
geteilt. Klarstellend sei anzumerken, dass die Anordnung der Vertraulichkeit (Pro-
tective Order) in dem von der Klägerin genannten amerikanischen Discovery-Ver-
fahren aufgrund einer entsprechenden Parteivereinbarung getroffen worden sei.

Die Gegenstände des Streitpatents beruhten auch auf erfinderischer Tätigkeit. Im
Gegensatz zur Auffassung der Klägerinnen stelle die Druckschrift NIK16 keinen
geeigneten Ausgangspunkt für die Verbesserung des Standes der Technik dar.
Diese Studie über Langzeitwirksamkeit und Toxizität des Antiöstrogens Fulvest-
rant bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs und Pharmakokinetik der ver-
wendeten Formulierung offenbare schon keine nacharbeitbare Lehre. Über die
verwendete Formulierung erfahre der Fachmann lediglich, dass es sich um eine
Fulvestrant-Formulierung auf Basis von Rhizinusöl handele. Nur durch
unzumutbares Herstellen und Ausprobieren einer unendlich großen Zahl an denk-
baren Zusammensetzungen auf Rhizinusölbasis wäre er vielleicht auf die in NIK16
verwendete Formulierung gestoßen und hätte dies nicht einmal nachprüfen kön-
nen.

Selbst wenn man die NIK16 fehlerhaft als Ausgangspunkt heranzöge, so habe der
Fachmann keinen Anlass gehabt, diese mit der Druckschrift NIK10 zu kombinie-
ren. Er hätte diesen wissenschaftlichen Artikel zur biochemischen Grundlagenfor-
schung schon nicht konsultiert. Denn die NIK10 befasse sich nicht mit der Be-
handlung von Menschen sondern mit der Aufklärung eines Mechanismus zum
Tumorwachstum. Hierbei seien verschiedene Formulierungen mit extrem hoher
Fulvestrant-Konzentration lediglich subkutan an Mäuse verabreicht worden. Die
Rhizinusöl-basierte Formulierung sei zudem in der Druckschrift NIK10 unter
mehreren weiteren Formulierungen weder besonders hervorgehoben noch über-
haupt eindeutig beschrieben. Allein aus der Vorformulierung könne auch nicht auf
eine fertige Arzneimittelformulierung geschlossen werden. Hierfür hätte sie der
Fachmann vielmehr sehr aufwändig untersuchen und testen müssen. Zudem
lasse sich der Druckschrift eine erfolgreiche Verwendbarkeit der Formulierung am
- 20 -
Menschen zur Behandlung einer Krankheit wie Brustkrebs gerade nicht entneh-
men. Es sei im Gegenteil die wissenschaftliche und damit entmutigende Aussage
der Druckschrift, dass bestimmte Tamoxifen-resistente, mit Fibroblasten-Wachs-
tumsfaktor transfizierte MCF-7 Zellen u.a. auch gegenüber Fulvestrant resistent
seien. Aus der NIK10 folge daher keine angemessene Erfolgserwartung für die
Lösung des Problems. Ergänzend verweist die Beklagte auf die Entscheidung
BGH GRUR 2016, 1260 – Yttrium-Aluminium-Granat. Insofern beruhten die Be-
trachtungen der Klägerinnen auf einer rückschauenden Betrachtungsweise.

Dies gelte auch dann, wenn die laut dem Inhalt der NIK10 von ihr übergebene
Rhizinusöl-basierte Formulierung – wie die Beklagte in der mündlichen Verhand-
lung eingeräumt hat – tatsächlich mit der späteren Arzneimittelformulierung ge-
mäß dem Streitpatent identisch war. Denn diese Tatsache sei nicht in der NIK10
offenbart und der Fachmann habe auch angesichts des Inhalts der NIK10, in der
diese Formulierung ohne Angabe weiterer Daten nur für Tierversuche bei der
Grundlagenforschung verwendet worden sei, nicht auf eine fertige Arzneimittel-
formulierung schließen können.

Dementsprechend eigne sich die NIK10 auch nicht als Ausgangspunkt für den
Fachmann zur Verbesserung des Standes der Technik.

Auch ausgehend von der Druckschrift NIK9, die sich vom Streitgegenstand durch
das Fehlen eines nichtwässrigen Esterlösungsmittels, der streitpatentgemäßen
Depotwirkung und der aufgezeigten Indikation unterscheide, wäre der Fachmann
nicht ohne erfinderisch tätig werden zu müssen, zum Gegenstand des Streitpa-
tents gelangt. Insbesondere hätte er sie nicht mit der Druckschrift NIK10 kombi-
niert, da diese – wie oben dargelegt – keine angemessene Erfolgserwartung ver-
mittele.

Schließlich habe die angeführte Kombination der NIK16 mit der NIK43 unter Be-
rücksichtigung des Fachwissens ebenfalls nicht nahe gelegen. Der Fachmann
hätte dazu noch einen Teil des Benzylalkohols in der in NIK43 offenbarten Ful-
- 21 -
vestrant-Formulierung durch Benzylbenzoat ersetzen müssen. Dies sei unrealis-
tisch, zumal Fulvestrant in Benzylbenzoat wesentlich schlechter löslich sei als in
Benzylalkohol und im Übrigen auch nicht von der zur Dokumentation des Fach-
wissens herangezogenen NIK14 erwähnt werde. Auch bei dieser Kombination be-
stehe daher keine angemessene Erfolgserwartung für den Fachmann.


E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Die auf die Nichtigkeitsgründe der mangelnden Ausführbarkeit (Art. II § 6 Abs. 1
Nr. 2 IntPatÜG i. V. m. Art. 138 Abs. 1 b) EPÜ) und der mangelnden Patentfähig-
keit (Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1 IntPatÜG i. V. m. Art. 138 Abs. 1 a) EPÜ) gestützte
Klage ist zulässig und erweist sich auch als begründet.


I.

1.1. Das Streitpatent betrifft die Verwendung von 7-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluor-
pentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol (INN-Name: Fulvestrant, in der
Fachliteratur auch oft als ICI 182 780 bezeichnet) zur Behandlung einer gutartigen
oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Reproduktionstrakts, wobei
Fulvestrant in einer Ricinoleat-Trägersubstanz gelöst ist, die zusätzlich mindestens
einen Alkohol und ein in der Ricinoleat-Trägersubstanz mischbares nichtwässriges
Esterlösemittel enthält (vgl. nach dem Einspruchsverfahren geänderte
Streitpatentschrift EP 1 250 138 B2, im Folgenden mit SP abgekürzt, Patent-
ansprüche 1, 4, 18, 19, 23 und 24 sowie S. 3 Abs. [0001]).

Gemäß der Streitpatentschrift ist der Östrogen-Entzug bei der Behandlung gut-
oder bösartiger Erkrankungen der Brust und des Reproduktionstrakts
grundlegend. Dieser auch Deprivation genannte Entzug wird durch eine operative,
strahlentherapeutische oder medikamentöse Behandlung sowie durch
Verwendung von Aromataseinhibitoren erzielt. Alternativ dazu wird Östrogen mit
Antiöstrogenen antagonisiert, die kompetitiv an Östrogenrezeptoren (= ER)
- 22 -
binden. Herkömmliche nicht-steroidale Antiöstrogene wie Tamoxifen sind aufgrund
deren partiellen Agonismus allerdings in ihrer Effektivität eingeschränkt. Bei der
Suche nach neuen Verbindungen mit hoher Affinität zur Bindung an ER, ohne
dabei die normalen transkriptionellen Hormonantworten und Folgemanifestationen
von Östrogenen herbeizuführen, wurden steroidale Analoga von Östradiol mit
einer Alkylsulfinylseitenkette an der Position 7 gefunden. Dazu zählt auch
Fulvestrant, das auf Grundlage seiner antagonistischen Aktivität gegenüber reinen
Östrogenen und seiner gegenüber anderen Antiöstrogenen signifikant erhöhten
antiöstrogenen Potenz von besonderem Interesse ist. Fulvestrant bindet mit einer
Östradiol-ähnlichen Affinität an ER und blockiert in vitro vollständig die
wachstumsstimulierende Wirkung von Östradiol auf humane Brustkrebszellen.
Zugleich blockiert es die uterotrope Wirkung von Östradiol und zeigt keinerlei
östrogenähnliche stimulierende Aktivität, die für Tamoxifen charakteristisch ist.

Daher kann es eine verbesserte therapeutische Aktivität bieten, insbesondere
hinsichtlich einer schnelleren, vollständigen oder länger anhaltenden
Tumorrückbildung und einer weniger häufigen bzw. langsameren
Resistenzentwicklung. Da Fulvestrant zudem im Tierversuch bei sich nicht auf die
Knochendichte und die Gonadotropinausschüttung auswirkenden Dosen eine
maximale Uterusrückbildung erzielt, ist es von klinisch äußerster Bedeutung. Da
es weiterhin die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert, blockiert es auch nicht die
Hypothalamus-ER und führt nicht zu Hitzewallungen und anderen Symptomen der
Menopause (vgl. SP S. 3 Abs. [0002] bis [0009]).

Allerdings ist Fulvestrant ein besonders lipophiles Molekül und seine Löslichkeit in
Wasser extrem niedrig. Daher ist es schwer zu formulieren. Kommerziell
erhältliche injizierbare Retard-Formulierungen von Steroiden verwenden ein Öl als
Lösungsmittel und zusätzliche Hilfsstoffe wie Benzylbenzoat, Benzylalkohol und
Ethanol und erzielen eine anhaltende Freisetzung über Zeiträume von 1 bis 8
Wochen (vgl. SP S. 3 Abs. [0011] bis S. 4 Abs. [0013]). Eine bekannte
Injektionsformulierung von Fulvestrant auf Ölbasis enthält zur Formulierung von 50
mg Fulvestrant mit 400 mg Benzylalkohol in einer ausreichenden Menge an
- 23 -
Rhizinusöl eine für die großtechnische Herstellung zu hohe Alkoholkonzentration.
Des Weiteren ist zwar die Löslichkeit von Fulvestrant in dem für Steroide
bekanntermaßen guten Lösungsmittel Rhizinusöl signifkant besser als in anderen
getesteten Ölen, aber nicht dafür ausreichend, dass Fulvestrant allein in
Rhizinusöl in einer für die therapeutische Wirkung ausreichenden Menge gelöst
werden kann. Denn für die therapeutisch signifikante Freisetzungsrate und der
dazu notwendigen Menge von 250 mg Fulvestrant wäre ein Volumen von 10 ml
Rhizinusöl erforderlich. Derzeit empfehlen aber Richtlinien für die intramuskuläre
Applikation nicht mehr als 5 ml Flüssigkeit (vgl. SP, S. 7 Abs. [0014] bis [0018]).

1.2. Dem Streitpatent liegt - übereinstimmend mit der Auffassung der Parteien -
die Aufgabe zugrunde, Fulvestrant in einer wirksamen und verträglichen
Formulierung bei der Behandlung von gut- und bösartigen Erkrankungen der Brust
und des Reproduktionstrakts zu verwenden.

1.3. Die Aufgabe wird durch die Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung
einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung gut- oder bösartiger
Erkrankungen der Brust und des Reproduktionstrakts mittels intramuskulärer
Verabreichung gemäß den Patentansprüchen 1, 2, 4, 18, 19, 23 und 24 gelöst,
von denen der Patentanspruch 1 folgende Merkmale aufweist:

Patentanspruch 1

1.1 Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer
pharmazeutischen Formulierung
1.2 zur Behandlung gut- oder bösartiger Erkrankungen der Brust
oder des Reproduktionstrakts
1.3 mittels intramuskulärer Verabreichung,
1.4 wobei die Formulierung Fulvestrant
1.5 in einer Ricinoleat-Trägersubstanz,
1.6 ein pharmazeutisch annehmbares nichtwässriges Ester-
lösungsmittel
- 24 -
1.7 und einen pharmazeutisch annehmbaren Alkohol umfasst,
1.8 und wobei die Formulierung zur Erzielung einer mindestens
2 Wochen anhaltenden, therapeutisch signifikanten
Fulvestrantkonzentration im Blutplasma hergerichtet ist.

1.4. Bei dem vorliegend zuständigen Fachmann handelt es sich um einen
pharmazeutischen Technologen (Galeniker) mit Hochschulausbildung und mehr-
jähriger praktischer Erfahrung auf dem Gebiet der Formulierung von Steroidver-
bindungen, der mit einem Mediziner der Fachrichtung Gynäkologie in einem Team
zusammenarbeitet (vgl. BGH GRUR 2012, 482 - Pfeffersäckchen).


II.

Das Streitpatent ist wegen fehlender Patentfähigkeit (Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1 Int-
PatÜG i. V. m. Art. 138 Abs. 1 lit. a EPÜ) nichtig.

1. Der Gegenstand des Patentanspruchs 1 mag ausführbar sein, da das
Streitpatent ein Formulierungsbeispiel angibt und in der Figur 1 das in vivo-Frei-
setzungsprofil und damit die Wirkung der streitpatentgemäßen Formulierung im
Tierversuch aufzeigt (vgl. SP S. 11/12 Abs. [0056] und [0057] sowie Fig. 1 i. V. m.
S. 11 Abs. [0048]), so dass der Fachmann aufgrund dieser Angaben ohne erfinde-
risches Zutun und ohne unzumutbare Schwierigkeiten in der Lage sein dürfte, die
Lehre des Patentanspruchs in Verbindung mit dem allgemeinen Fachwissen so zu
verwirklichen, dass der angestrebte Erfolg erreicht wird (vgl. Schulte, PatG,
9. Aufl., § 34 Rn. 355, 356, 358 sowie BGH GRUR 2010, 916 – Klammernahtge-
rät).

2. Der Gegenstand des Patentanspruchs 1 mag auch neu sein.

a) Insbesondere dürfte er nicht durch die Druckschrift NIK10 vorweggenom-
men sein. Diese Druckschrift offenbart zwar eine Zusammensetzung, die wie die
- 25 -
streitpatentgemäß verwendete Zusammensetzung Fulvestrant in einer Ricinoleat-
Trägersubstanz enthält, die neben Rhizinusöl die pharmazeutisch annehmbaren
Alkohole Benzylalkohol und Ethanol sowie das pharmazeutisch annehmbare
nichtwässrige Esterlösungsmittel Benzylbenzoat umfasst (vgl. NIK10 S. 698 re.
Sp. vorle. Abs.). Allerdings zeigt NIK10 lediglich die subkutane Applikation dieser
Fulvestrant-Zusammensetzung an Mäusen auf (vgl. NIK10 S. 698 re. Sp. vorle.
Abs. und S. 701 Fig. 1), so dass dieser Druckschrift nicht unmittelbar und eindeu-
tig die intramuskuläre Verabreichung einer Fulvestrant-haltigen Zusammenset-
zung an Menschen zu entnehmen sein dürfte.

b) Der Gegenstand des Streitpatents dürfte auch nicht durch die von den
Klägerinnen geltend gemachte Vorbenutzung, nämlich die in der NIK10 erwähnte
Zurverfügungstellung einer Rhizinusöl-basierten Fulvestrant-Formulierung,
vorweggenommen worden sein.

So bestehen Zweifel, ob die Übergabe an und die Benutzung durch das For-
scherteam um McLeskey überhaupt eine öffentliche Zugänglichkeit der Formulie-
rung begründet hat. Bei dem Forscherteam um McLeskey handelte es sich um
einen überschaubaren, geschlossenen Personenkreis. Wird einem solchen Kreis
von einem Pharmahersteller eine als zukünftiges Arzneimittel bestimmte Formulie-
rung übergeben, so wird – unabhängig vom Fehlen einer ausdrücklichen Vertrau-
lichkeitsvereinbarung – regelmäßig von einer stillschweigenden Vertraulichkeits-
erwartung, insbesondere einer Erwartung auszugehen sein, Veröffentlichungen
über diese Formulierung in der Phase der Erforschung und der Zulassung der
Arzneimittelformulierung nicht ohne Absprache mit dem Arzneimittelhersteller vor-
zunehmen. Dass es im vorliegenden Fall zu einer hinsichtlich einer Veröffentli-
chung ungewollten Übergabe und Benutzung der Formulierung gekommen ist,
wäre dann – bis zum Zeitpunkt der Veröffentlichung der NIK10 – unschädlich.

Zudem ist der klägerische Vortrag, wonach sowohl die intramuskuläre Verabrei-
chung der gebrauchsfertig hergerichteten Fulvestrant-Formulierung im Menschen
erörtert worden sei, als auch die (erhoffte) Erzielung einer mindestens zwei Wo-
- 26 -
chen anhaltenden therapeutisch signifikanten Fulvestrantkonzentration im Blut-
plasma, erkennbar rein spekulativ. Dies gilt gerade auch vor dem Hintergrund der
dann durchgeführten und in NIK10 dokumentierten Versuche, in denen die
Formulierung Mäusen subkutan, wöchentlich und zudem in erheblichen, über
therapeutische Versuche erkennbar hinausgehenden Dosen gespritzt wurde.

3. Die Ausführbarkeit und die Neuheit der Gegenstände des Streitpatents kön-
nen indes dahingestellt bleiben, da die Gegenstände der nebengeordneten Pa-
tentansprüche des Streitpatents in seiner beschränkt aufrechterhalten Fassung
jedenfalls nicht auf erfinderischer Tätigkeit beruhen.

Zur Lösung der streitpatentgemäßen Aufgabe, Fulvestrant in einer wirksamen und
verträglichen Formulierung bei der Behandlung von gut- oder bösartigen Erkran-
kungen der Brust und des Reproduktionstrakts zu verwenden, konnte der Fach-
mann von der NIK16 ausgehen.

NIK16 betrifft eine erfolgreiche klinische Studie zur Langzeitwirksamkeit und Toxi-
zität von intramuskulär verabreichten Fulvestrant (in NIK16 als ICI 182 780 be-
zeichnet) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (vgl. NIK16 u. a.
S. 300 Abstract, re. Sp. 3. Abs. und S. 306 re. Sp. le. Abs.). In diesem Zusam-
menhang zeigt NIK16 eine langwirksame Formulierung von Fulvestrant auf der
Basis von Rhizinusöl auf, die einmal im Monat intramuskulär appliziert wird und
somit eine Depotwirkung aufweist. Die verabreichte Menge an Fulvestrant hat bei
4 Patientinnen im ersten Monat 100 mg und ab dem zweiten Monat 250 mg in je-
weils 5ml Formulierung betragen. Bei den übrigen 15 untersuchten Patientinnen
ist von Anfang an 250 mg Fulvestrant in 5 ml Formulierung appliziert worden (vgl.
NIK16 S. 301 re. Sp. Abs. 1).

Nachdem die Formulierung der Fulvestrant-Injektionslösung in NIK16 nicht im
Detail angegeben ist, war der Fachmann veranlasst, bei der Suche nach einer ge-
eigneten Formulierung für den Wirkstoff Fulvestrant nach bekannten Formulierun-
gen Ausschau zu halten, die der Zusammensetzung der Formulierung aus NIK16
- 27 -
entsprechen, also auf Rhizinusöl basieren und 250 mg Fulvestrant in 5 ml Lösung
enthalten. Dabei ist er auf die NIK10 gestoßen, eine Druckschrift, die sich mit
Untersuchungen zur Tamoxifen-Resistenz bei der Brustkrebsbehandlung beschäf-
tigt und damit im einschlägigen Fachgebiet liegt (vgl. NIK10 u. a. S. 697
"Abstract"). In NIK10 wird eine bereits vorformulierte Fulvestrant-Formulierung auf
Rhizinusölbasis angegeben, die neben Rhizinusöl Ethanol, Benzylalkohol und
Benzylbenzoat enthält (vgl. NIK10 S. 698 re. Sp. vorle. Abs.). Somit umfasst die
Fulvestrant-Formulierung gemäß NIK10 mit dem Gemisch aus Ethanol und
Benzylalkohol pharmazeutisch annehmbare Alkohole und mit Benzylbenzoat ein
pharmazeutisch annehmbares nichtwässriges Esterlösungsmittel. Bei Verwen-
dung dieser aus NIK10 bekannten Fulvestrant-Formulierung mit den streitpatent-
gemäßen Merkmalen 1.4 bis 1.7 zur Behandlung von Brustkrebs gemäß der Stu-
die NIK16 ist daher der Gegenstand gemäß Patentanspruch 1 nahe gelegt.

Entgegen der Auffassung der Beklagten, die darauf hinweist, dass die NIK16
keine genauen Angaben zur untersuchten Fulvestrant-Formulierung aufzeigt und
deswegen nach Meinung der Beklagten Angaben zur Nacharbeitung der Lehre
fehlen, weshalb sie der Fachmann nicht in Betracht gezogen hätte, hat dieser die
Druckschrift als Ausgangspunkt für seine Überlegungen herangezogen. Insbeson-
dere ist sein Interesse dadurch geweckt worden, dass nach NIK16 die Verab-
reichung von Fulvestrant keine Nebenwirkungen zeigte (vgl. NIK16 S. 303 re. Sp.
Abs. 2). Zudem haben 13 der 19 untersuchten Patientinnen auf die Behandlung
angesprochen (vgl. NIK16 S. 304/305 seitenübergr. Abs. bis S. 305 li. Sp. Abs. 2
und S. 306 re. Sp. le. Abs.). Die positiven Ergebnisse dieser klinischen Studie
haben den Fachmann veranlasst, diese bei seinen Überlegungen zu berücksichti-
gen, und ihn motiviert, nach einer Fulvestrant-Formulierung zu suchen, die die
Merkmale der in NIK16 verwendeten Formulierung aufweist, also auf Rhizinusöl
als Trägersubstanz basiert und 250 mg Fulvestrant in 5 ml Lösung enthält (vgl.
NIK16 S. 301 re. Sp. Abs. 1). Mit diesen Rahmenbedingungen gibt die NIK16
zugleich Hinweise, worauf bei der Suche nach Fulvestrant-Formulierungen zu
achten ist, um diese in einer Studie wie NIK16 einsetzen zu können.
- 28 -
Bei dieser Suche hat der Fachmann entgegen der Auffassung der Beklagten auch
eine Literaturrecherche durchgeführt. Als Stand der Technik sind nach Art. 53
Abs. 2 EPÜ i. V. m. Art. 56 EPÜ schriftliche, mündliche oder sonstige Offenbarun-
gen vor dem Anmelde- bzw. Prioritätstag bei der Beurteilung der erfinderischen
Tätigkeit zu berücksichtigen (vgl. Schulte/Moufang, PatG, 9. Aufl., § 4 Rn. 11 und
12). Eine Unterscheidung zwischen leicht oder schwer aufzufindenden Dokumen-
ten macht das Gesetz dabei nicht. Bei der Prüfung auf erfinderische Tätigkeit ist
somit der gesamte Stand der Technik auf dem einschlägigen Fachgebiet zu be-
rücksichtigen, wobei die Literatur seines Fachgebiets zum Wissen und Können
des Fachmanns gehört (vgl. Schulte/Moufang, PatG, 9. Aufl., § 4 Rn. 40 und 41).
Zudem ist die Literaturrecherche Teil des systematischen und methodischen
Vorgehens des Fachmanns bei der Arzneimittelentwicklung. Dagegen spricht auch
nicht, dass der Fachmann als erstes sein Fachwissen heranzieht, bevor er sich
einer aufwändigen Literaturrecherche zuwendet (vgl. BPatG, Urteil vom
15. Juni 2010, S. 14 le. Abs. – 3 Ni 37/08 (EU)). Denn unabhängig davon, ob das
Fachwissen dem Fachmann ohne Literaturrecherche zugänglich ist, gehört sowohl
das allgemeine Fachwissen, also das allgemeine technische Grundlagenwissen,
das ein Fachmann sich normalerweise im Rahmen seiner Ausbildung angeeignet
hat, als auch der ggf. erst über eine Literaturrecherche zugängliche Stand der
Technik zu dem für die Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit relevanten Wissen
und Können des Fachmanns (vgl. Schulte/Moufang, PatG, 9. Aufl., § 4 Rn. 40 bis
42 i. V. m. § 34 Rn. 345).

Ebenso wenig kann der Einwand der Beklagten durchgreifen, der Fachmann finde
die NIK10 weder auf, noch berücksichtige er sie, weil die in dieser Druckschrift
offenbarte Fulvestrant-Formulierung abgesehen von Rhizinusöl als Trägersub-
stanz keine Gemeinsamkeiten mit der Fulvestrant-Formulierung der NIK16, insbe-
sondere hinsichtlich der Depotwirkung, der Konzentration oder der i.m.-Verabrei-
chung aufweise, und die NIK10 zudem nur die Antiöstrogenwirkung von Fulvest-
rant nicht aber dessen Wirkung gegen Brustkrebs offenbare. Denn zum einen ist
die NIK10 bei einer Literaturrecherche im Zusammenhang mit den aus NIK16
vorgegebenen Stichwörtern Brustkrebs, ICI 182 780 und Rhizinusöl als Trä-
- 29 -
gersubstanz einer Fulvestrant enthaltenden Formulierung unmittelbar auffindbar,
da alle diese Stichwörter in NIK10 ebenfalls verwendet werden (vgl. NIK10 u. a.
S. 697 Abstract und S. 698 re. Sp. vorle. Abs.). Zum anderen hat der Fachmann
die NIK10 auch deshalb berücksichtigt, weil NIK10 Fulvestrant/ICI 182 780 als
alternatives Mittel zu dem Standardmittel Tamoxifen testet und durch die Zitierung
der NIK16 zumindest indirekt auf die Wirksamkeit von Fulvestrant bei Brustkrebs
hinweist (vgl. NIK10 S. 697 re. Sp. le. vollst. Satz, S. 697/698 seitenübergr. Satz
i. V. m. S. 709 Literaturzitat 19).

Gegen eine Berücksichtigung der NIK10 spricht auch nicht, dass NIK10 zur Auf-
klärung eines möglichen Mechanismus der Tamoxifenresistenz bei Brustkrebs das
östrogenunabhängige Tumorwachstum im Tierversuch untersucht (vgl. NIK10
S. 697 li. Sp. Abstract Satz 1 und re. Sp. Abs. 1) und als Ergebnis feststellt, dass
Fulvestrant das östrogenunabhängige Tumorwachstum nicht hemmt (vgl. NIK10
S. 700/701 seitenübergr. Abs.). Dies besagt nämlich nicht, dass Fulvestrant bei
Brustkrebs generell, insbesondere bei Brustkrebs mit östrogenabhängigen Tu-
morwachstum, nicht wirkt. Die Wirkung von Fulvestrant bei Brustkrebs ist dem
Fachmann vielmehr aus einer Vielzahl von Dokumenten bereits bekannt (vgl.
beispielsweise HE12 S. 3867 Abstract; HE13 S. 173 Summary; HE14 S. 1 Sum-
mary; HE17 S. 408 Abstract), was – wie schon angeführt – auch NIK10 durch den
Verweis auf NIK16 anerkennt.

Für die Berücksichtigung der NIK10 spricht zudem, dass – worauf die NIK10,
S. 698, re. Sp., vorl. Absatz, ausdrücklich hinweist - die Autoren für ihre Untersu-
chungen eine von einem forschenden Pharmaunternehmen vorformulierte Fulvest-
rant-Formulierung mit Rhizinusöl als Trägersubstanz erhalten haben. Insbeson-
dere in Anbetracht des fachmännischen Wissens, dass Fulvestrant sehr lipophil ist
(vgl. SP S. 3 Abs. [0011]), weshalb seine Formulierung nicht einfach ist, gibt diese
„Herkunftsangabe“ in der NIK10 dem Fachmann den Hinweis, dass zur Herstel-
lung dieser bereitgestellten Fulvestrant-Formulierung bereits eine galenische Ent-
wicklung in dem Pharmaunternehmen stattgefunden haben muss. Er wird sich
auch nicht daran stören, dass die Fulvestrant-Formulierung in NIK10 im Tierexpe-
- 30 -
riment verwendet worden ist. Denn zum Prioritätstag des Streitpatents hat es noch
kein zugelassenes Arzneimittel mit dem Wirkstoff Fulvestrant gegeben, so dass es
sich bei sämtlichen im Stand der Technik offenbarten Fulvestrant-Formulierungen
um experimentelle Formulierungen gehandelt hat, die sowohl für Tiere als auch für
Menschen geeignet sein können. Somit hat der Fachmann aus der Tatsache, dass
in NIK10 die Fulvestrant-Formulierung im Tierversuch verabreicht wird, nicht
ausgeschlossen, diese Formulierung auch am Menschen testen zu können, zumal
die im Tierversuch verwendete Formulierung Rhizinusöl als Trägersubstanz ver-
wendet und Fulvestrant in derselben Konzentration von 50 mg/ml enthält, wie die
in NIK16 bereits erfolgreich am Menschen eingesetzte Formulierung.

Aus demselben Grund kann auch das Argument nicht überzeugen, dass der
Fachmann keine ausreichende Erfolgserwartung bei einer Auswahl der Fulvest-
rant-Formulierung aus NIK10 gehabt habe, wie sie der BGH zuletzt in der Ent-
scheidung Yttrium-Aluminium-Granat fordere, zumal für die Überprüfung der Wirk-
samkeit dieser Fulvestrant-Formulierung ein komplexes und sehr aufwendiges
Forschungsprogramm notwendig sei. Denn gerade dadurch, dass die Fulvestrant-
Formulierung gemäß NIK10 dieselben stofflichen Eigenschaften aufweist, wie sie
gemäß NIK16 gefordert sind, nämlich eine Wirkstoffkonzentration von 50 mgml-1
und Rhizinusöl als Trägersubstanz, und darüber hinaus die Formulierung von ei-
nem forschenden Pharmaunternehmen bereitgestellt worden ist, wird beim Fach-
mann eine ausreichende Erfolgserwartung vermittelt. Zudem wird im Gegensatz
zu der angeführten BGH-Entscheidung, wonach im dort beurteilten Fall dokumen-
tierte Eigenschaften nicht oder allenfalls begrenzt Auskunft über die Erfüllung
spezifischer Anforderungen gegeben haben und diese nur durch aufwendige Ver-
suche überprüft werden konnten (vgl. BGH GRUR 2016, 1260 – Yttrium-Alumi-
nium-Granat), in NIK10 eine Fulvestrant-Formulierung offenbart, die im Tierver-
such bereits erfolgreich zumindest hinsichtlich der antiöstrogenen Wirkung und
damit der wesentlichen Eigenschaft von Fulvestrant untersucht worden ist (vgl.
NIK10 S. 701/702 seitenübergr. Abs.).

- 31 -
Dass die Autoren der NIK10 in diesem Absatz nicht exakt beschreiben, welche der
eingesetzten Fulvestrant-Formulierungen – in NIK10 wird Fulvestrant in zwei ver-
schiedenen Formulierungen verwendet, die entweder auf Erdnussöl oder auf
Rhizinusöl basieren – untersucht worden ist, spricht dabei nicht gegen die positive
Wirksamkeitsuntersuchung der in Frage stehenden Fulvestrant-Formulierung.
Denn gemäß den Regeln guter wissenschaftlicher Praxis sind Kontrollexperimente
von essentieller Bedeutung und unerlässlich zur Bewertung von Studienergebnis-
sen insbesondere im Fall eines Negativ-Befunds wie in NIK10, da dort nur unter
Sicherstellung des vollständigen Ausschlusses von Östrogeneffekten in den Tier-
versuchen Schlussfolgerungen auf das Östrogen-unabhängige Tumorwachstum
möglich gewesen sind. Somit war es für den Fachmann offensichtlich, zumindest
naheliegend, dass alle in NIK10 verwendeten Zubereitungen, also sowohl die Erd-
nussöl- als auch die Rhizinusöl-basierte Fulvestrant-Formulierung, den entspre-
chenden Kontrollexperimenten unterzogen worden sind, zumal der Artikel keinerlei
Informationen enthält, die den Fachmann zur gegenteiligen Annahme veranlasst
hätten.

Dass schließlich die Eignung der Fulvestrant-Formulierung für die humane Appli-
kation in einem aufwendigen Forschungsprogramm überprüft werden muss, liegt
in der Natur des Patentgegenstands, da letztendlich die Eignung von Arzneimitteln
beim Menschen stets nur in aufwendigen klinischen Studien festgestellt werden
kann, deren Durchführung wiederum zur alltäglichen Routinetätigkeit des pharma-
zeutischen Technologen als Mitglied des für das streitpatentgemäße Fachgebiet
zuständigen Teams gehört. Die Erfolgserwartung für den Start derartiger Studien
wird dabei in der Regel durch in-vitro-Experimente und anschließende Versuche
an geeigneten Tiermodellen erzeugt. Vorliegend war die ausreichende Erfolgser-
wartung aber schon dadurch gegeben, dass gemäß NIK16 bereits klinische Stu-
dien am Menschen mit einer Fulvestrant-Formulierung erfolgreich durchgeführt
werden konnten, die dieselben zentralen Formulierungsbestandteile aufweist, wie
sie bei einer Formulierung aus NIK10 bekannt sind, und dass in NIK10 diese kon-
kretisierte Formulierung im Tierversuch erfolgreich eingesetzt worden ist.

- 32 -
Der Beklagten ist zwar insoweit zu folgen, als nicht sämtliche antiöstrogen wirken-
den Substanzen bei der Behandlung von Brustkrebs auch wirksam sind, so dass
der Nachweis der antiöstrogenen Wirkung von Fulvestrant enthaltenden Zuberei-
tungen in NIK10 kein Beweis für die Wirksamkeit bei Brustkrebs ist. Allerdings war
dem Fachmann die Wirksamkeit von Fulvestrant bei der Behandlung von Brust-
krebs bereits aus der Fachliteratur bekannt (vgl. beispielsweise HE12 S. 3867
Abstract; HE13 S. 173 Summary; HE14 S. 1 Summary; HE17 S. 408 Abstract).
Zudem beschreibt die NIK10 selbst in der Einleitung die Verwendung von Fulvest-
rant als Alternative zu Tamoxifen bei der Behandlung von Brustkrebs und verweist
in diesem Zusammenhang auch auf die erfolgreiche klinische Studie gemäß
NIK16 (vgl. NIK10 S. 697 re. Sp. bis S. 698 li. Sp. Z. 5).

Auch wenn man in Betracht zieht, dass die Extrapolation der in den Versuchen der
NIK10 an Mäusen applizierten Wirkstoffmenge zu sehr hohen Dosen beim Men-
schen führen würde, hat dies den Fachmann ebenfalls nicht von einer Berück-
sichtigung der NIK10 abgehalten. Zum einen war dem Fachmann eine mit Erfolg
verwendete Dosis aus der NIK16, von der er ausgeht, bereits bekannt, so dass er
keine Veranlassung hat, von dieser Dosis abzuweichen. Zum anderen wird in
NIK10 die Fulvestrant-Formulierung zu dem Zweck eingesetzt, eventuell nach
Ovariektomie und damit nach Entfernung der für die Östrogenbildung wichtigsten
Organe durch extraovariell gebildetes Östrogen induziertes Tumorwachstum aus-
zuschließen (vgl. NIK10 S. 700 re. Sp. vorle. Abs. bis S. 701 Z. 2; vgl. auch Stel-
lungnahme der Autorin in HE1 S. 2 Rn. 5). Um dies sicher zu stellen, haben die
Autoren eine ausreichend hohe Dosis an Fulvestrant verwendet. Bei der Behand-
lung von Brustkrebs werden aber andere Ziele verfolgt, so dass die Dosis gemäß
NIK10 für den Fachmann bei der Lösung der streitpatentgemäßen Aufgabe unbe-
achtlich war. Er hat vielmehr berücksichtigt, dass sowohl in NIK10 als auch in
NIK16 trotz der deutlich unterschiedlichen Körpervolumina dieselbe Konzentration
von 50 mg Fulvestrant pro ml Zusammensetzung verwendet worden ist.

Das Argument, dass in NIK10 bei den Gehaltsangaben der einzelnen Inhaltsstoffe
nicht angegeben sei, ob es sich um Gewichtsprozent oder um Volumenprozent
- 33 -
handele, hat den Fachmann von der Berücksichtigung dieser Zusammensetzung
bei der Lösung der streitpatentgemäßen Problemstellung ebenfalls nicht abgehal-
ten. Denn gemäß Patentanspruch 1 sind in den Merkmalen 1.5 bis 1.7 keine Pro-
zentangaben für die jeweiligen Bestandteile der verwendeten Formulierung vorge-
sehen, sondern lediglich die Bestandteile als solche spezifiziert. Diese entspre-
chen aber denen der Fulvestrant-Formulierung nach NIK10. Zudem zielt bei lnjek-
tions- und lnfusionslösungen eine prozentuale Angabe in der Regel auf das Ge-
wicht pro Volumen ab (vgl. beispielsweise NIK31 S. 452 re. Sp. Abs. 2 Satz 2;
NiK33 S. 21 obere Tab. le. Eintrag). Dafür spricht auch die Angabe von 50 mg/ml
Fulvestrant in NIK10, woraus sich nur eine Gewichtsprozentverteilung berechnen
lässt. Außerdem geht der Fachmann aufgrund seines Wissens, dass Benzylben-
zoat einen Schmelzpunkt bei 21°C besitzt und daher bei Raumtemperatur als
Flüssigkeit schlecht handhabbar ist (vgl. NIK34 S. 176 re. Sp. Stichwort "1141.
Benzyl Benzoate" Abs. 2 Z. 1 bis 2), bei einer Verwendung von Benzylbenzoat
ohne weitere Angaben von einer Gewichtsprozentangabe aus. Aber selbst wenn
dem Fachmann nicht von Anfang an klar gewesen sein sollte, ob es sich bei den
Prozentangaben der Druckschrift NiK10 um Angaben "Volumen/Volumen" oder
um Angaben "Masse/Volumen" handelt, hätte er lediglich zwei Formulierungen
anstelle von einer Formulierung herstellen und auf ihre Eignung für die Applikation
gemäß NIK16 überprüfen müssen. Er hätte dabei automatisch und ohne unzu-
mutbaren Aufwand herausgefunden, dass die in Druckschrift NIK10 angesproche-
nen Angaben sich auf Masse pro Volumen beziehen.

Ebenso kann die Entwicklungsdauer für die streitpatentgemäß verwendete Fulve-
strant-Formulierung und deren Markterfolg die erfinderische Tätigkeit nicht be-
gründen. Denn solche Hilfserwägungen können eine erfinderische Tätigkeit für
sich genommen weder begründen noch ersetzen. Sie können lediglich im Einzel-
fall Anlass geben, die im Stand der Technik bekannten Lösungen besonders kri-
tisch daraufhin zu überprüfen, ob sie vor dem Hintergrund des allgemeinen Fach-
wissens hinreichende Anhaltspunkte für ein Naheliegen des Gegenstands der Er-
findung bieten und nicht erst aus ex-post-Sicht eine zur Erfindung führende Anre-
gung zu enthalten scheinen (vgl. BGH GRUR 2010, 44 – Dreinahtschlauchfolien-
- 34 -
beutel). Im vorliegenden Fall kann die von der Beklagten ins Feld geführte, auf
einen großen Markterfolg gestützte Hilfserwägung nicht zu einer Feststellung der
erfinderischen Tätigkeit führen, weil der Stand der Technik - wie vorstehend dar-
gelegt - hinreichende Anregung gegeben hat, zu der Lehre der Anmeldung zu
gelangen. In einem solchen Fall können Markterfolg und Nachahmung durch Mit-
bewerber den beim Studium des Falls anhand der Druckschriften gewonnenen
ersten Eindruck von der mangelnden erfinderischen Tätigkeit wegen Naheliegens
nicht wieder wenden (vgl. BGH GRUR 1991, 120 – Elastische Bandage).

Der lang andauernde Entwicklungsprozess der streitpatentgemäßen Lösung trotz
der zeitlich weit zurückreichenden ersten Anmeldung von Fulvestrant (vgl. SP S. 3
Abs. [0010] und dort angegebene europäische Patentanmeldung EP 0 138 504)
kann ebenfalls nicht das Vorliegen einer erfinderischen Tätigkeit begründen (vgl.
Busse, Patentgesetz, 8. Aufl., § 4 Rn. 179). Denn wie die Klägerinnen zutreffend
vorgetragen haben, hat die Fachwelt seit der ersten Beschreibung von Fulvestrant
in einem stetigen Entwicklungsprozess von einem oral zu verabreichenden Arz-
neimittel zu einem parenteral zu verabreichenden Therapeutikum mit Langzeitwir-
kung hingearbeitet. Insbesondere die Entwicklung nach der Abkehr von der oralen
Applikation ist sehr gut am im Verfahren genannten Stand der Technik ausgehend
von der HE12 aus dem Jahr 1991 über die NIK20 aus dem Jahr 1992 und weiter
über die HE17 aus dem Jahr 1994 nachzuvollziehen. In den Jahren 1995, 1996
und 1998 wird dann von klinischen Studien berichtet (vgl. NIK15, NIK16 und
NIK23). Dies zeigt, dass hier nicht von einer Stagnation im Stand der Technik die
Rede sein kann. Vielmehr hat die Entwicklung Anregungen für eine Weiterent-
wicklung gegeben.

Die vorstehenden Ausführungen zur erfinderischen Tätigkeit stehen schließlich
auch nicht in Widerspruch zu der Entscheidung HE41 des LG Düsseldorf im das
Streitpatent betreffenden einstweiligen Verfügungsverfahren. Darin äußert das
LG Düsseldorf zwar, dass die Zweifel, die die Entgegenhaltungen NIK16 und
NIK10 am Rechtsbestand des Streitpatents erwecken, erheblich seien, dass diese
aber unter Anwendung der vom OLG Düsseldorf entwickelten prozessualen Maß-
- 35 -
stäbe nicht durchgreifen (vgl. HE41 S. 26 Abs. 2). Nach diesen Maßstäben sei
unter anderem der Rechtsbestand des geltend gemachten Patents einer im Eil-
verfahren gebotenen summarischen Prüfung zu unterziehen. Dabei sei anerkannt,
dass der Rechtsbestand des Verfügungspatents grundsätzlich nur dann ange-
nommen werden kann, wenn dieses bereits ein erstinstanzliches Einspruchs- oder
Nichtigkeitsverfahren überstanden hat, in dem es eine positive Entscheidung einer
dafür zuständigen und mit technischer Sachkunde ausgestatteten Einspruchs-
oder Nichtigkeitsinstanz gibt (vgl. HE41 S. 14 Abs. 1). Im Streitfall hat zwar die mit
technischer Sachkunde ausgestattete Einspruchsabteilung des Europäischen
Patentamts in der Entscheidung NIK11/NIK42 das Streitpatent unter Würdigung
der Druckschriften NIK16 und NIK10 aufrechterhalten (vgl. NIK11 v. a. S. 9 bis 10
Kap. 5.2 und 5.3). An diese Entscheidung fühlen sich aber andere ebenfalls sach-
kundig besetzte Einspruchskammern des Europäischen Patentamts nicht gebun-
den und sehen in der Zwischenzeit die in NIK11 vertretene Würdigung der Druck-
schriften NIK16 und NIK10 als nicht korrekt an (vgl. NIK38/HE39 S. 3/4
Abs. XIV.2. und S. 16 bis 18 Abs. XIV.6.3.). Das Dokument NIK38/HE39 wurde
allerdings vom LG Düsseldorf in seiner Entscheidung aus prozessualen Gründen
nicht berücksichtigt (vgl. HE41 S. 20 Mitte). Zudem sieht es NIK38/HE39 ebenso
wie den qualifizierten Hinweis des Senats vom 19. Juli 2016 als vorläufige Stel-
lungnahmen ohne rechtliche Bindung an, die zwar Zweifel am Rechtsbestand des
Streitpatents erwecken, aber gegen das gewichtige Argument für die Bejahung
des Rechtsbestands durch die rechtsbeständige positive Einspruchsentscheidung
NIK42 nicht durchgreifen. Die abschließende Beurteilung der erfinderischen Tätig-
keit der streitpatentgemäßen Verwendung hinsichtlich der Dokumente NIK16 und
NIK10 hat das LG Düsseldorf aber offengelassen, da dies von einem Verletzungs-
gericht insbesondere in einem Verfügungsverfahren nur sehr schwer zu leisten sei
(vgl. HE41 S. 27 Abs. 2).

Auch die von der Beklagten angeführten Gerichtsentscheidungen HE33/HE33A
und HE34/HE34A aus Spanien und den Niederlanden können an der oben darge-
legten Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit nichts ändern (vgl. BGH GRUR
2010, 950 – Walzenformgebungsmaschine), da HE33/HE33A und HE34/HE34A
- 36 -
Entscheidungen im einstweiligen Verfügungsverfahren betreffen, in denen die
Verletzungsgerichte regelmäßig von der Rechtsbeständigkeit des Verfügungspa-
tents ausgehen. Derartige Beschlüsse lassen daher keine zwingenden Rück-
schlüsse auf die Entscheidungen in den anstehenden Hauptsacheverfahren zu
(vgl. dazu auch NIK35 S. 5 Abs. 2 bis 4).

4. Die weiteren Patentansprüche des Hauptantrags bedürfen keiner isolierten
Prüfung, weil die Beklagte in der mündlichen Verhandlung erklärt hat, dass sie den
Hauptantrag als geschlossenen Anspruchssatz versteht und das Streitpatent in
der Reihenfolge Hauptantrag und Hilfsanträge 1a, 1b und 2 bis 5 verteidigt (vgl.
BGH GRUR 2007, 862 – Informationsvermittlungsverfahren II; BGH GRUR 1997,
120 – Elektrisches Speicherheizgerät; BPatG GRUR 2009, 46 – Ionenaustausch-
verfahren).


III.

Die von der Beklagten hilfsweise verteidigten Fassungen gemäß den Hilfsanträ-
gen 1a, 1b und 2 bis 5 erweisen sich ebenfalls als nicht patentfähig.

1. Der einzige Patentanspruch gemäß Hilfsantrag 1a unterscheidet sich vom
Patentanspruch 1 nach Hauptantrag durch eine Konkretisierung der Formulie-
rungs-Bestandteile gemäß der Merkmale 1.5 bis 1.7, so dass diese folgenderma-
ßen lauten:

1.5 in einer Ricinoleat-Trägersubstanz, die Rhizinusöl ist,
1.6 15 Gew.-% Benzylbenzoat, bezogen auf das Volumen der Formulierung,
als pharmazeutisch annehmbares nichtwässriges Esterlösungsmittel und
1.7 ein Gemisch aus 10 Gew.-% Ethanol und 10 Gew.-% Benzylalkohol,
jeweils bezogen auf das Volumen der Formulierung, als pharmazeutisch
annehmbaren Alkohol umfasst,
- 37 -
Diese Konkretisierung ist nicht geeignet, die erfinderische Tätigkeit zu begründen.
Denn die Fulvestrant-Formulierung gemäß NIK10 umfasst identische Bestandteile
in denselben Anteilen wie die Merkmale 1.5 bis 1.7 des Hilfsantrags 1a, so dass
die Überlegungen zur erfinderischen Tätigkeit bei der Prüfung des Patentan-
spruchs 1 gemäß Hauptantrag für den Patentanspruch nach Hilfsantrag 1a gleich-
ermaßen gelten.

Insbesondere ist die vermeintlich nicht eindeutige Angabe der Prozentanteile der
einzelnen Komponenten der Fulvestrant-Zusammensetzung in NIK10 kein Grund
dafür, dass der Streitgegenstand gemäß dem Patentanspruch des Hilfsantrags 1a
nicht naheliegt (vgl. NIK10 S. 698 vorle. Abs.). Denn wie bereits dargelegt, ver-
steht der Fachmann die Prozentangaben in NIK10 aufgrund seines Fachwissens
als Gewichtsprozentangaben und probiert im Zweifel die Fulvestrant-Zusammen-
setzung gemäß NIK10 sowohl unter der Annahme von Gewichtsprozentangaben
als auch unter der Annahme von Volumenprozentangaben aus.

Auch die Argumentation der Beklagten, es gebe viel mehr Hilfsstoffe für eine Ful-
vestrant-Formulierung als die drei beanspruchten und der Fachmann hätte
Benzylbenzoat darüber hinaus nicht ausgewählt, da Fulvestrant in diesem aus-
weislich der Tabelle 2 des Streitpatents im Gegensatz zu vielen anderen Steroiden
schlecht löslich sei, kann nicht durchgreifen. Denn zum einen ist die Löslichkeit
von Fulvestrant in Benzylbenzoat ein Ergebnis des Streitpatents, das dem Fach-
mann zum Prioritätstag noch nicht bekannt war, weshalb er keinen Anlass hatte,
Benzylbenzoat aus seinen Überlegungen auszuschließen, zumal die löslichkeits-
verbessernde Wirkung von Benzylbenzoat bei der Formulierung von lipophilen
Steroiden in öligen Zubereitungen der Fachwelt bekannt gewesen ist (vgl. z. B.
NIK14 S. 192 Abs. 3 und 4). Zum anderen ist eine Fulvestrant-Formulierung mit
den streitpatentgemäßen Hilfsstoffen in exakt denselben Mengenanteilen als vor-
formulierte Zubereitung eines forschenden Pharmaunternehmens aus NIK10 be-
kannt, weshalb es für den Fachmann keinen Grund gab, diese Zubereitung mit
den drei explizit aufgezeigten Hilfsstoffen nicht zu berücksichtigen.

- 38 -
2. Im Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag 1b ist die streitpatentgemäße Verwen-
dung gegenüber dem Patentanspruch 1 gemäß Hauptantrag im Merkmal 1.2
nunmehr auf die Behandlung von Brustkrebs gerichtet. Da die Behandlung von
Brustkrebs mit Fulvestrant sowohl aus NIK16 als auch aus NIK10 bekannt ist (vgl.
NIK16 u. a. S. 300 "Summary"; vgl. NIK10 u. a. S. 697 re. Sp. Abs. 1 bis S. 698 li.
Sp. Satz 1), gilt für Patentanspruch 1 gemäß Hilfsantrag 1b dieselbe Argumenta-
tion wie für den Patentanspruch 1 nach Hauptantrag, so dass die Verwendung
gemäß Patentanspruch 1 des Hilfsantrags 1b ebenfalls nahe gelegen hat.

3. Die jeweiligen Patentansprüche 1 der Hilfsanträge 2 und 3 sind identisch. Sie
unterscheiden sich aber vom Patentanspruch 1 gemäß Hilfsantrag 1b durch
Ergänzungen in den Merkmalen 1.3 und 1.4, so dass diese Merkmale folgende
Fassung erhalten:

1.3 mittels intramuskulärer Verabreichung an einen Menschen, der einer
derartigen Behandlung bedarf, wobei
1.4 die Formulierung gelöstes Fulvestrant.

Das ergänzte Merkmal 1.3 ist aus NIK16 bekannt, weil diese Druckschrift die Be-
handlung von Patientinnen mit fortgeschrittenen Brustkrebs durch i.m. Injektion
einer Fulvestrant-Formulierung auf Rhizinusölbasis betrifft (vgl. NIK16 S. 301 li.
Sp. le Abs. und re. Sp. Abs. 1). Im Übrigen gehört die Überprüfung der vollständi-
gen Auflösung von Fulvestrant in der Formulierung gemäß NIK10 zum routinemä-
ßigen Vorgehen des Fachmanns, da nur eine vollständige Auflösung von Fulvest-
rant die gezielte Dosierung bei der Applikation erlaubt. Somit sind auch die präzi-
sierten Merkmale 1.3. und 1.4 des jeweiligen Patentanspruchs 1 gemäß den Hilfs-
anträgen 2 und 3 nicht geeignet, die erfinderische Tätigkeit der streitpatentgemä-
ßen Verwendung zu begründen.

4. Der Patentanspruch 1 gemäß Hilfsantrag 4 enthält eine Kombination der
Merkmale 1.1 bis 1.7 des Patentanspruchs nach Hilfsantrag 1a und des Patentan-
- 39 -
spruchs 1 nach den Hilfsantrag 2 und ist zusätzlich im Merkmal 1.8 folgenderma-
ßen abgeändert:

1.8 und wobei die Formulierung eine ausreichende Menge an Rhizinusöl
enthält, um eine Formulierung mit mindestens 45 mgml-1 Fulvestrant
herzustellen.

NIK16 appliziert bei 15 Patientinnen monatlich 250 mg Fulvestrant in einer 5 ml
i.m. Injektion, woraus sich die Konzentration von 50 mgml-1 errechnet (vgl. NIK16
S. 301 re. Sp. Abs. 1). Dieselbe Konzentration gibt NIK10 expressis verbis für die
Fulvestrant-Formulierung auf Rhizinusölbasis an (vgl. NIK10 S. 698 re. Sp. vorle.
Abs.). Damit wird durch die Kombination dieser beiden Druckschriften eine Ful-
vestrant-Formulierung mit 50 mgml-1 nahegelegt, die die Konzentrationsvorgabe
des Merkmals 1.8 nach Hilfsantrag 4 erfüllt. Da für die übrigen Merkmale des Pa-
tentanspruchs 1 gemäß Hilfsantrag 4 dieselbe Argumentation wie für die Pa-
tentansprüche 1 der Hilfsanträge 1a und 2 gilt, ist auch der Patentanspruch 1 des
Hilfsantrags 4 mangels erfinderischer Tätigkeit nicht patentfähig.

5.1. Schließlich umfasst der Patentanspruch 1 gemäß Hilfsantrag 5 eine Kombi-
nation der Merkmale 1.1 bis 1.7 des Patentanspruchs nach Hilfsantrag 1a und des
Patentanspruchs 1 nach Hilfsantrag 1b und ist im Merkmal 1.8 folgendermaßen
präzisiert:

1.8 und wobei die Formulierung zur Erzielung einer mindestens 2 Wochen
anhaltenden, therapeutisch signifikanten Fulvestrantkonzentration im
Blutplasma von mindestens 8,5 ngml-1 hergerichtet ist.

Auch mit der nunmehr beanspruchten Fulvestrantkonzentration im Blutplasma hat
die streitpatentgemäße Verwendung nahe gelegen. Die NIK16 gibt als maximale
Werte Cmax für die Blutplasmakonzentration an Fulvestrant 10,5 bis 12,8 ngml
-1
und als minimale Werte einen Monat nach der Applikation 3,1 bis 5,6 ngml-1 an
(vgl. NIK16 S. 302 spaltenübergr. Abs.). Damit richtet die NIK16 das Augenmerk
- 40 -
des Fachmanns auf die Plasmakonzentration im beanspruchten Bereich. Dabei
wird sich der Fachmann an den Cmax-Werten aus NIK16 als Obergrenze orientie-
ren, von der ausgehend er sich im angegebenen Konzentrationsintervall die für die
Behandlung von Brustkrebs optimale Blutplasmakonzentration an Fulvestrant
sucht. Zugleich wird er die Cmax-Werte als Obergrenze einhalten, um der Gefahr
von Überdosierungen und damit verbundenen unerwünschten Nebenreaktionen
vorzubeugen. Davon ausgehend anhand von Dosisfindungsstudien sodann die
beanspruchte Untergrenze für die Fulvestrantkonzentration im Blutplasma von 8,5
ngml-1 zu ermitteln, mit der die angestrebte Wirkung erreicht wird und die mindes-
tens zwei Wochen anhalten soll, erfordert kein erfinderisches Zutun. Vielmehr sind
solche Versuche dem fachmännischen Können und somit der Routinetätigkeit zu-
zuordnen (vgl. BPatG GRUR 2010, 50 – Cetirizin). Somit ist auch das präzisierte
Merkmal 1.8 gemäß Patentanspruch 1 des Hilfsantrags 5 nicht geeignet, die erfin-
derische Tätigkeit der streitpatentgemäßen Verwendung zu begründen.

Hiergegen spricht auch nicht die in NIK16 aufgestellte Hypothese, dass gegebe-
nenfalls niedrigere Dosen als in dieser Druckschrift wirksam sein könnten (vgl.
NIK16 S. 305 Abs. 3 le. Satz). Denn zum einen relativiert NIK16 bereits in dem-
selben Satz diese Hypothese, da NIK16 darin weitere klinische Studien fordert, um
die Wirksamkeit niedrigerer Dosen nachzuweisen. Zum anderen hätte sich der
Fachmann zunächst an den Blutplasmaspiegelwerten orientiert, mit denen in
NIK16 erfolgreiche Ergebnisse erzielt worden sind. Mit welchen Dosen er dann
erfolgreich die streitpatentgemäße Aufgabe lösen kann, ist aber weder im Pa-
tentanspruch 1 nach Hilfsantrag 5 explizit beansprucht noch kann dies eine erfin-
derische Tätigkeit begründen, da Dosisfindungsstudien wie bereits ausgeführt zur
Routinetätigkeit des Fachmanns gehören.

5.2. Ein bestandsfähiger Teil des Streitpatents ist für den Senat auch nicht in dem
Gegenstand des nachgeordneten Patentanspruchs 2 gemäß Hilfsantrag 5 zu er-
kennen. Die Beklagte hat nicht vorgetragen, dass ihm ein eigenständiger patent-
fähiger Gehalt zukäme. Ein solcher ist auch nicht ersichtlich, zumal parenterale
Formulierungen üblicherweise und bekanntermaßen in einer Spritze oder einem
- 41 -
Fläschchen bzw. einer Ampulle aufbewahrt werden. Dieser Patentanspruch ist
daher ebenfalls nicht patentfähig.


IV.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs. 2 PatG i. V. m. § 91 Abs. 1 ZPO.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 99 Abs. 1 PatG
i. V. m. § 709 Satz 1 und Satz 2 ZPO.


V.

Gegen dieses Urteil ist das Rechtsmittel der Berufung gegeben.

Die Berufungsschrift muss von einer in der Bundesrepublik Deutschland zugelas-
senen Rechtsanwältin oder Patentanwältin oder von einem in der Bundesrepublik
Deutschland zugelassenen Rechtsanwalt oder Patentanwalt unterzeichnet und
innerhalb eines Monats beim Bundesgerichtshof, Herrenstraße 45a, 76133 Karls-
ruhe eingereicht werden. Die Berufungsfrist beginnt mit der Zustellung des in voll-
ständiger Form abgefassten Urteils, spätestens aber mit dem Ablauf von fünf Mo-
naten nach der Verkündung.

Die Berufungsschrift muss die Bezeichnung des Urteils, gegen das die Berufung
gerichtet wird, sowie die Erklärung enthalten, dass gegen dieses Urteil Berufung
eingelegt werde.


Schramm Kätker Dr. Münzberg Dr. Jäger Dr. Wagner

prö


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